Qu’est-ce que ZOCOR?

ZOCOR (simvastatine) est un hypolipidémiant dérivé de façon synthétique d’un produit de fermentation d’Aspergillus terreus. La simvastatine est une poudre cristalline blanche à blanc cassé, non hygroscopique, pratiquement insoluble dans l’eau et facilement soluble dans le chloroforme, le méthanol et l’éthanol.

Les comprimés ZOCOR pour administration orale contiennent 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg de simvastatine et les ingrédients inactifs suivants: acide ascorbique, acide citrique, hydroxypropylcellulose, hypromellose, oxydes de fer, lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline , amidon, talc et dioxyde de titane. L’hydroxyanisole butylé est ajouté comme conservateur. Le traitement par des agents altérant les lipides ne devrait être qu’un élément de l’intervention sur plusieurs facteurs de risque chez les personnes présentant un risque significativement accru de maladie vasculaire athéroscléreuse due à l’hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué comme complément au régime alimentaire lorsque la réponse à un régime alimentaire restreint en graisses saturées et en cholestérol et d’autres mesures non pharmacologiques a été inadéquate. Chez les patients atteints d’une coronaropathie ou présentant un risque élevé de coronaropathie, ZOCOR® peut être instauré en même temps qu’un régime alimentaire.

ZOCOR Prix

PosologieQuantitéPrixAchetez
5mg1 comprimé0.62 €Pharm.to
10mg1 comprimé0.63 €Pharm.to
20mg1 comprimé0.84 €Pharm.to
40mg1 comprimé1.26 €Pharm.to
10mg1 comprimé1 €DokterOnline.com
10mg1 comprimé2.85 €fr.Treated.com

Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie

Le traitement de l’hypercholestérolémie primaire ou de la dyslipidémie mixte, en complément de l’alimentation, lorsque la réponse à l’alimentation et d’autres traitements non pharmacologiques (par exemple l’exercice, la perte de poids) est inadéquate.

Le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (HoFH) en tant que complément au régime alimentaire et d’autres traitements hypolipémiants (par exemple l’aphérèse de LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.

Prévention cardiovasculaire

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse manifeste ou un diabète sucré, avec un taux de cholestérol normal ou augmenté, en complément de la correction d’autres facteurs de risque et d’autres traitements cardioprotecteurs

Posologie et méthode d’administration

Posologie

La posologie est de 5 à 80 mg / jour de simvastatine administrée par voie orale en dose unique le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, devraient être faits à intervalles d’au moins 4 semaines, à un maximum de 80 mgs / jours donnés comme dose simple le soir. La dose de 80 mg n’est recommandée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires n’ayant pas atteint leurs objectifs thérapeutiques à des doses plus faibles et dont les bénéfices devraient l’emporter sur les risques potentiels.

Hypercholestérolémie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard et doit continuer à suivre ce régime pendant le traitement par Zocor. La dose initiale habituelle est de 10-20 mg / jour administrée en une seule dose le soir. Les patients qui nécessitent une réduction importante du taux de C-LDL (plus de 45%) peuvent être débutés à 20-40 mg / jour en une seule dose le soir. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Sur la base des résultats d’une étude clinique contrôlée, la posologie initiale recommandée est Zocor 40 mg / jour le soir. Zocor doit être utilisé en association avec d’autres traitements hypolipémiants (par exemple, l’aphérèse de LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients prenant simultanément du lomitapide avec Zocor, la dose de Zocor ne doit pas dépasser 40 mg / jour.

Prévention cardiovasculaire

La dose habituelle de Zocor est de 20 à 40 mg / jour administrée en une seule dose le soir chez les patients à haut risque de maladie coronarienne (CHD, avec ou sans hyperlipidémie). La pharmacothérapie peut être initiée en même temps que l’alimentation et l’exercice. Les ajustements de dosage, si nécessaire, doivent être faits comme spécifié ci-dessus.

Traitement concomitant

Zocor est efficace seul ou en combinaison avec les séquestrants des acides biliaires. L’administration doit se faire soit> 2 heures avant ou> 4 heures après l’administration d’un séquestrant des acides biliaires.

Chez les patients prenant Zocor en concomitance avec des fibrates, autres que le gemfibrozil ou le fénofibrate, la dose de Zocor ne doit pas dépasser 10 mg / jour. Chez les patients prenant de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil, du diltiazem ou des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir en concomitance avec Zocor, la dose de Zocor ne doit pas dépasser 20 mg / jour.

Insuffisance rénale

Aucune modification de posologie ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), des doses supérieures à 10 mg / jour doivent être soigneusement examinées et, si nécessaire, mises en œuvre avec prudence.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Pour les enfants et les adolescents (garçons Tanner stade II et supérieur et les filles qui sont au moins un an après la ménarche, 10-17 ans) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg une fois par jour le soir. Les enfants et les adolescents devraient être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par simvastatine; ce régime devrait être continué pendant le traitement de simvastatin.

La gamme de dosage recommandée est de 10 à 40 mg / jour; la dose maximale recommandée est de 40 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l’objectif thérapeutique recommandé par les recommandations du traitement pédiatrique . Les ajustements doivent être effectués à intervalles de 4 semaines ou plus.

L’expérience de Zocor chez les enfants pré-pubertaires est limitée.

Méthode d’administration

Zocor est pour l’administration orale. Zocor peut être administré en une seule dose le soir.

Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Maladie hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques.

• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

• Administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents augmentant l’AUC d’environ 5 fois ou plus) (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. Nelfinavir), bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments. produits contenant du cobicistat)

• Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol

• Chez les patients avec HoFH, l’administration concomitante de lomitapide avec des doses> 40 mg de Zocor

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myopathie / rhabdomyolyse

La simvastatine, comme d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, provoque occasionnellement une myopathie qui se manifeste par une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse avec la créatine kinase (CK) supérieure à dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d’une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et de très rares décès sont survenus. Le risque de myopathie est augmenté par des taux élevés d’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma (c.-à-d. Taux élevés de simvastatine et de plasma simvastatine), qui peuvent être attribuables en partie au métabolisme de la simvastatine. voies d’accès

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est lié à la dose. Dans une base de données d’essais cliniques dans laquelle 41 413 patients ont été traités par Zocor, dont 24 747 (environ 60%) ont été inclus dans des études avec un suivi médian d’au moins 4 ans, l’incidence de myopathie était d’environ 0,03%, 0,08% et 0,61% à 20, 40 et 80 mg / jour, respectivement. Dans ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus.

Dans un essai clinique dans lequel les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités avec Zocor 80 mg / jour (suivi moyen 6,7 ans), l’incidence de myopathie était d’environ 1,0% contre 0,02% pour les patients recevant 20 mg / jour. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L’incidence de la myopathie au cours de chaque année de traitement était d’environ 0,1%.

Le risque de myopathie est plus élevé chez les patients prenant 80 mg de simvastatine que chez les autres thérapies à base de statines dont l’efficacité de réduction du LDL-C est similaire. Par conséquent, la dose de 80 mg de Zocor ne doit être utilisée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires n’ayant pas atteint leurs objectifs thérapeutiques à des doses plus faibles et dont les bénéfices devraient l’emporter sur les risques potentiels. Chez les patients prenant 80 mg de simvastatine pour lesquels un agent interagissant est nécessaire, une dose plus faible de simvastatine ou un traitement alternatif à base de statines présentant moins de risques d’interactions médicamenteuses doit être utilisé.

Dans un essai clinique dans lequel les patients à risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités par simvastatine 40 mg / jour (suivi médian 3,9 ans), l’incidence de myopathie était d’environ 0,05% pour les patients non chinois (n = 7367) par rapport à 0,24% pour les patients chinois (n = 5468). Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était le chinois, des précautions doivent être prises lors de la prescription de simvastatine à des patients asiatiques et la dose minimale nécessaire doit être utilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

La réduction de la fonction hépatique des protéines de transport de l’OATP peut augmenter l’exposition systémique de l’acide simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La réduction de la fonction peut résulter de l’inhibition par des médicaments interagissant (par exemple ciclosporine) ou chez des patients qui sont porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C.

Les patients porteurs de l’allèle du gène SLCO1B1 (c.521T> C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à l’acide simvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque de myopathie liée à la simvastatine à dose élevée (80 mg) est d’environ 1% en général, sans test génétique. Sur la base des résultats de l’étude SEARCH, les porteurs d’allèles homozygotes C (également appelés CC) traités avec 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% en un an, alors que le risque chez les porteurs allèles C (CT) hétérozygote est de 1,5%. Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients ayant le génotype le plus commun (TT). Lorsqu’ils sont disponibles, le génotypage de la présence de l’allèle C devrait être considéré dans le cadre de l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant de prescrire 80 mg de simvastatine pour des patients individuels et de fortes doses évitées chez ceux porteurs du génotype CC. Cependant, l’absence de ce gène lors du génotypage n’exclut pas que la myopathie puisse encore se produire.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou dont la dose de simvastatine est augmentée doivent être informés du risque de myopathie et doivent être informés rapidement de toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur de base de référence, un niveau de CK doit être mesuré avant de commencer un traitement dans les situations suivantes:

• Personnes âgées (âge ≥ 65 ans).

• Sexe féminin.

• Insuffisance rénale.

• Hypothyroïdie incontrôlée.

• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires.

• Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

• L’abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà souffert d’un trouble musculaire sur un fibrate ou une statine, le traitement avec un autre membre de la classe ne doit être initié qu’avec précaution. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être démarré.

Pendant le traitement

Si des douleurs musculaires, une faiblesse ou des crampes surviennent alors qu’un patient reçoit un traitement par une statine, il faut mesurer leur taux de CK. Si ces niveaux sont, en l’absence d’exercice intense, significativement élevés (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien, même si les taux de CK sont <5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une myopathie est suspectée pour une autre raison, le traitement doit être interrompu.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale persistante et une créatine kinase sérique élevée, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK redeviennent normaux, la réintroduction de la statine ou l’introduction d’une statine alternative peut être envisagée à la dose la plus faible et avec une surveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients titrés à la dose de 80 mg. Des mesures périodiques de CK sont recommandées car elles peuvent être utiles pour identifier les cas subcliniques de myopathie. Cependant, rien ne garantit qu’un tel suivi puisse prévenir la myopathie.

Le traitement par la simvastatine doit être interrompu temporairement quelques jours avant la chirurgie majeure programmée et lorsque survient une condition médicale ou chirurgicale majeure.

Mesures visant à réduire le risque de myopathie causée par des interactions médicamenteuses.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est significativement augmenté par l’utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, médicaments contenant du cobicistat), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. L’utilisation de ces médicaments est contre-indiquée.

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également accru par l’administration concomitante d’amiodarone, d’amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique avec des statines. Pour les patients atteints d’HoFH, ce risque peut être augmenté par l’utilisation concomitante de lomitapide et de simvastatine.

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l’utilisation concomitante de simvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée. Si un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l’AUC d’environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par simvastatine doit être suspendu (et l’utilisation d’une statine alternative envisagée) pendant le traitement. De plus, il faut faire preuve de prudence lorsque l’on combine la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: fluconazole, vérapamil, diltiazem. La prise concomitante de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.

L’utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée. En raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients prenant de la simvastatine avec d’autres fibrates, à l’exception du fénofibrate. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de fénofibrate avec la simvastatine, car l’un ou l’autre de ces agents peut provoquer une myopathie lorsqu’il est administré seul.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association. Le patient devrait être avisé de consulter un médecin immédiatement s’il éprouve des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité. La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité d’une administration concomitante de simvastatine et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

L’utilisation combinée de la simvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour avec l’amiodarone, l’amlodipine, le vérapamil ou le diltiazem doit être évitée. Chez les patients atteints d’HoFH, l’utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée.

Les patients prenant d’autres médicaments ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, en particulier des doses plus élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque accru de myopathie. Lors d’une co-administration de simvastatine avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents qui augmentent l’ASC d’environ 2 à 5 fois), un ajustement posologique de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par ex. diltiazem, une dose maximale de 20 mg de simvastatine est recommandée.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). L’administration concomitante de produits inhibiteurs de la BCRP (p. Ex. L’elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie. par conséquent, un ajustement de la dose de simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L’administration concomitante d’elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatine n’a pas été étudiée; cependant, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant des médicaments concomitants avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir.

De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et de doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique), qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls.

Dans un essai clinique (suivi médian de 3,9 ans) impliquant des patients à haut risque de maladie cardiovasculaire et avec des taux de C-LDL bien contrôlés sous simvastatine 40 mg / jour avec ou sans 10 mg d’ézétimibe, il n’y avait pas d’avantage sur les résultats cardiovasculaires avec l’ajout de doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique). Par conséquent, les médecins envisageant un traitement combiné avec simvastatine et des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique) ou des produits contenant de la niacine doivent soigneusement peser les avantages et les risques potentiels et surveiller attentivement les signes et symptômes du muscle. la douleur, la sensibilité ou la faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de traitement et lorsque la dose de l’un ou l’autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l’incidence de myopathie était d’environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe / simvastatine 10/40 mg contre 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe / simvastatine 10/40 mg co -administré avec de l’acide nicotinique à libération modifiée / laropiprant 2000 mg / 40 mg. Alors que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était le chinois, l’incidence de la myopathie étant plus élevée chez les chinois que chez les non-chinois, l’administration concomitante de simvastatine avec des doses modificatrices de lipides (≥1 g / jour) de niacine (nicotinique acide) n’est pas recommandé chez les patients asiatiques.

Acipimox est structurellement apparenté à la niacine. Bien que l’acipimox n’ait pas été étudié, le risque d’effets toxiques liés aux muscles pourrait être similaire à celui de la niacine.

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes (à plus de 3 fois la LSN) des transaminases sériques ont été observées chez quelques patients adultes ayant reçu de la simvastatine. Lorsque la simvastatine était interrompue ou arrêtée chez ces patients, les taux de transaminases chutaient généralement lentement aux niveaux pré-traitement.

Il est recommandé que les tests de la fonction hépatique soient effectués avant le début du traitement et par la suite lorsqu’ils sont cliniquement indiqués. Les patients titrés à la dose de 80 mg doivent recevoir un test supplémentaire avant la titration, 3 mois après le titrage à la dose de 80 mg, et périodiquement par la suite (par exemple, deux fois par an) pour la première année de traitement. Une attention particulière doit être accordée aux patients qui développent des taux élevés de transaminases sériques, et chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et ensuite effectuées plus fréquemment. Si les taux de transaminases montrent des signes de progression, en particulier s’ils augmentent jusqu’à 3 fois la LSN et sont persistants, la simvastatine doit être interrompue. Notez que l’ALT peut émaner du muscle, donc ALT augmentant avec CK peut indiquer la myopathie (voir ci-dessus Myopathy / Rhabdomyolysis).

De rares cas d’insuffisance hépatique fatale ou non fatale ont été signalés chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. Si une lésion hépatique grave accompagnée de symptômes cliniques et / ou d’une hyperbilirubinémie ou d’un ictère survient pendant le traitement par Zocor, interrompez immédiatement le traitement. Si une étiologie alternative n’est pas trouvée, ne redémarrez pas Zocor.

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités substantielles d’alcool.

Comme avec d’autres agents hypolipémiants, des élévations modérées (<3 x LSN) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par la simvastatine. Ces changements sont apparus peu après le début du traitement par la simvastatine, étaient souvent transitoires, ne s’accompagnaient d’aucun symptôme et l’interruption du traitement n’était pas nécessaire.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier avec un traitement à long terme. Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique contrôlé chez des adolescents Tanner de stade II et plus et chez des filles ayant été ménorées au moins un an. Les patients traités par simvastatine avaient un profil d’expérience défavorable généralement similaire à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n’y avait aucun effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescents, ou aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Les adolescentes devraient être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement par simvastatine. Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et l’innocuité n’ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à 48 semaines et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle sont inconnus. La simvastatine n’a pas été étudiée chez les patients de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères et les filles pré-ménarchales.

Excipient

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des mécanismes multiples peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Les médicaments ou produits à base de plantes qui inhibent certaines voies enzymes (par exemple CYP3A4) et / ou transporteurs (par exemple OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de simvastatine et de simvastatine acide et peuvent entraîner un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse.

Consulter les informations posologiques de tous les médicaments utilisés concomitamment pour obtenir plus d’informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et / ou le potentiel d’altérations enzymatiques ou de transporteurs et les ajustements possibles de la dose et des schémas thérapeutiques.

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des médicaments hypolipidémiants pouvant provoquer une myopathie lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, est augmenté lors de l’administration concomitante de fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine. Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés en concomitance, il n’existe aucune preuve que le risque de myopathie dépasse la somme des risques individuels de chaque agent. La pharmacovigilance et les données pharmacocinétiques adéquates ne sont pas disponibles pour d’autres fibrates. De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine

Effets d’autres médicaments sur la simvastatine

Interactions impliquant des inhibiteurs du CYP3A4

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse en augmentant la concentration de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase dans le plasma pendant le traitement par simvastatine. De tels inhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat. L’administration concomitante d’itraconazole a entraîné une augmentation de plus de 10 fois de l’exposition à l’acide simvastatine (le métabolite actif des bêta-hydroxyacides). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à l’acide simvastatine.

L’association avec l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée, ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol. Si un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent l’AUC d’environ 5 fois ou plus) est inévitable, le traitement par simvastatine doit être suspendu (et l’utilisation d’une statine alternative envisagée) pendant le traitement. Des précautions doivent être prises lors de l’association de simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4: le fluconazole, le vérapamil ou le diltiazem.

Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse associés à l’administration concomitante de simvastatine et de fluconazole ont été signalés.

Ciclosporine

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de ciclosporine et de simvastatine; par conséquent, l’utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée. Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris, il a été démontré que la ciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. L’augmentation de l’ASC pour l’acide simvastatine est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4 et / ou de l’OATP1B1.

Danazol

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de danazol et de simvastatine; par conséquent, l’utilisation avec danazol est contre-indiquée.

Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de l’acide simvastatine de 1,9 fois, probablement en raison de l’inhibition de la voie de glucuronidation et / ou de l’OATP1B1. L’administration concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison. L’administration concomitante de cette association peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux agents.

Si un traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique.

Amiodarone

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante d’amiodarone et de simvastatine. Dans un essai clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients recevant 80 mg de simvastatine et de l’amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par l’amiodarone.

Bloqueurs de canaux calciques

• Vérapamil

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l’administration concomitante de vérapamil et de simvastatine 40 mg ou 80 mg. Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de vérapamil a entraîné une augmentation de 2,3 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, probablement attribuable, en partie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un médicament concomitant avec le vérapamil.

• Diltiazem

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru par l’administration concomitante de diltiazem et de simvastatine à 80 mg. Dans une étude de pharmacocinétique, l’administration concomitante de diltiazem a entraîné une augmentation de 2,7 fois de l’exposition à l’acide simvastatine, vraisemblablement en raison de l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le diltiazem.

• Amlodipine

Les patients sous amlodipine traités concomitamment avec la simvastatine ont un risque accru de myopathie. Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’amlodipine a entraîné une augmentation de 1,6 fois de l’exposition à l’acide simvastatine. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec l’amlodipine.

• Lomitapide

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté par l’administration concomitante de lomitapide et de simvastatine. Par conséquent, chez les patients atteints d’HoFH, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 40 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par le lomitapide.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Les patients prenant d’autres médicaments ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, en particulier des doses plus élevées de simvastatine, peuvent présenter un risque accru de myopathie.

Niacine (acide nicotinique)

De rares cas de myopathie / rhabdomyolyse ont été associés à la simvastatine co-administrée avec des doses modificatrices de lipides (≥ 1 g / jour) de niacine (acide nicotinique). Dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante d’une dose unique d’acide nicotinique à libération prolongée de 2 g et de simvastatine à 20 mg a entraîné une légère augmentation de l’ASC de la simvastatine et de l’acide simvastatine et de la Cmax des concentrations plasmatiques d’acide simvastatine.

Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante de grandes quantités (plus de 1 litre par jour) de jus de pamplemousse et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à l’acide simvastatine. L’apport de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également entraîné une augmentation de 1,9 fois. L’ingestion de jus de pamplemousse pendant le traitement par simvastatine doit donc être évitée.

Colchicine

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l’administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Une surveillance clinique étroite de ces patients prenant cette association est conseillée.

Rifampicine

Étant donné que la rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4, les patients qui entreprennent un traitement à long terme par la rifampicine (par exemple un traitement contre la tuberculose) peuvent éprouver une perte d’efficacité de la simvastatine. Dans une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) de l’acide simvastatine a diminué de 93% avec l’administration concomitante de rifampicine.

Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

La simvastatine n’a pas d’effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg / jour a potentialisé légèrement l’effet des anticoagulants coumariniques: le temps de prothrombine, rapporté comme rapport normalisé international (INR), a augmenté par rapport à 1,7 à 1,8 et de 2,6 à 3,4 dans les études de volontaires et de patients, respectivement. Des cas très rares d’INR élevé ont été rapportés. Chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques, le temps de prothrombine doit être déterminé avant le début de la simvastatine et suffisamment fréquemment au début du traitement pour s’assurer qu’il n’y a pas d’altération significative du temps de prothrombine. Une fois que le temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose de simvastatine est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par simvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Zocor est contre-indiqué pendant la grossesse.

La sécurité chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée sur la simvastatine n’a été menée chez des femmes enceintes. De rares cas d’anomalies congénitales consécutives à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ont été signalés. Cependant, dans une analyse d’environ 200 grossesses suivies prospectivement exposées au cours du premier trimestre à Zocor ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l’incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation de 2,5 fois ou plus des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales chez les enfants traités par Zocor ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, un traitement maternel avec Zocor peut réduire les taux fœtaux du mévalonate précurseur. de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est un processus chronique, et l’arrêt normal des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Zocor ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, essayant de devenir enceintes ou suspectes d’être enceintes. Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu’à ce qu’il soit déterminé que la femme n’est pas enceinte.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir, les femmes qui prennent Zocor ne doivent pas allaiter leur bébé.

La fertilité

Aucune donnée d’essai clinique n’est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles.